Léky - vedlejší účinky a ceny

Léto 2001 přineslo v oblasti léků dvě významné události. Za prvé řadu úmrtí nemocných, léčených pro vysokou hladinu cholesterolu v krvi, jedním z běžných léků, cerivastatinem. Ve světě (nikoli u nás) zemřelo několik desítek nemocných, a to na vedlejší účinek, který je u všech statinů běžně na příbalových letácích udáván, na rozpad svalů. Dalo se těmto smrtícím vedlejším účinkům zabránit? V této souvislosti je důležité připomenout si katastrofální účinky jiného léku, thalidomidu, které jsou sice starší než třicet let, ale plyne z nich mnohé poučení. I to, že zhoubný lék nakonec může být k něčemu dobrý.

Druhou významnou událostí roku 2001 je dvacetileté výročí od prvního hromadného výskytu AIDS v USA. Pandemie AIDS je stále na postupu, i když - díky léčbě, provázené však opět dosti závažnými vedlejšími účinky - výskyt nových případů v USA (ne tak v Africe) klesá od roku 1993 a počet úmrtí od roku 1996. AIDS je typickým příkladem toho, co stojí - v lidských životech i v penězích - zanedbaná pandemie zhoubné infekční nemoci. Takových možností masivního útoku na lidské životy mají bakterie a viry i v současném světě celou řadu. Je možné ze zhoubné pandemie AIDS získat nějaké poučení pro jejich prevenci a ochranu proti nim?

Vedlejší účinky léků 

Prakticky každý lék, jakkoli oblíbený a blahodárný, může mít vedlejší účinky. Jen málokdy jsou léky skutečnými "magickými kulkami", neomylně se strefujícími do skutečné příčiny nemoci, ať už je to infekce, zánět, degenerace nebo cokoli jiného. Za zakladatele chemoterapie považujeme Paul Ehrlicha (1854-1915, Nobelova cena 1908): vymyslel také první účinný lék na sifylis, salvarsan. Při vývoji salvarsanu se vyšlo z německého barvivářského průmyslu. S rozvojem textilního průmyslu v druhé polovině 19.století se objevila i potřeba dobrých barev na textilie - Ehrlich dostal nápad, že když barvivo k nevyprání barví látku, může barvit také bakterie a kdyby se na barvivo napojila nějaká jedovatá látka (u salvarsanu to byl arzen), mohlo by současně s obarvením bakterii zabíjet. Ehrlich tak vytvořil jednu z nejdalekosáhlejších spekulací v biologii vůbec, která se potvrdila jako pravdivá. Ehrlich cíle v bakteriích nazval "receptivní substance", dnes jim říkáme receptory.

Většina léků má svůj receptor. Tím může být bílkovinná molekula ve stěně buňky, enzym nebo iontový kanál ve stěně buňky (otvor, kterým do buňky nebo z buňky putují ionty sodíku, draslíku, vápníku aj.). Problém je v tom, že receptor není jen v bakterii, která působí infekci, nebo v nemocné buňce, ale i v buňkách jiných. Banálním příkladem je kyselina acetylosalicylová, Acylpyrin či aspirin: tlumí sice účinně bolest a snižuje horečku, současně však působí v žaludku a může v něm vyvolat podráždění nebo dokonce vážné krvácení. To platí i pro ostatní protizánětlivé léky, jako je ibuprofen. Nutí to k opatrnosti, zejména u starých pacientů. Léky této skupiny také snižují srážení krve. To je jednak dobře, využívá se toho k prevenci infarktů, jednak špatně, protože nemocní mohou mít potíže s krvácením při říznutí nebo holení a to už tehdy, když berou čtvrtinu tablety aspirinu denně. Na to vše jsou nemocní upozorněni v příbalovém letáku a mohou se nežádoucích účinků vyvarovat, když při prvním jejich náznaku přestanou lék brát. Chyba je, když leták nečtou, nevěnují mu pozornost a lékař je na možnost vedlejšího účinku neupozorní. Tak asi došlo k úmrtím v případech, kdy došlo ke kombinaci léku cerivastatinu s gemfibrozilem.

Cerivastatin - kde byla chyba? 

Je třeba předeslat, že tato chyba se nestala u nás a distributor lék stáhl po prvních špatných zprávách ze zahraničí. Cerivastatin patří mezi skupinu léků, zvaných statiny. Ty působí na jeden enzym, který je na počátku tvorby cholesterolu v těle a snižuje hladinu cholesterolu v krvi. To zachránilo desetitisíce nemocných před smrtí na infarkt myokardu nebo mozkovou mrtvici. U všech statinů se jako možný vedlejší účinek uvádí poškození svalů s bolestmi ve svalech a slabostí, v krajním případě rozpad svalů a smrtící ucpání ledvin svalovou bílkovinou, myoglobinem. Proč tomu tak je, se zatím neví. Nabízí se vysvětlení, že buněčné stěny mají cholesterol jako významnou složku a že tedy statiny nějak narušují cholesterol stěn svalových buněk. Jak už bylo řečeno, cerivastatin smrtelnou komplikaci léčby působil jen při podávání s jiným lékem na vysokou hladinu tuků v krvi, gemfibrozilem. Ten patří k jiné skupině léků, k fibrátům. Ty také snižují hladinu tuků v krvi. Rovněž u nich se jako vzácné vedlejší účinky uvádí poškození svalů. Je možné, že se zhoubné účinky statinů a fibrátů na svalové buňky nesčítají, ale násobí. Zatím nevíme, zda zemřelí na kombinaci cerivastatinu s gemfibrozilem zanedbali první příznaky (bolesti ve svalech a svalovou slabost, horečku) nebo zda to přišlo náhle a neodvratně. Chyba se asi stala v tom, že se kombinovaly dva léky s podobným nežádoucím vedlejším účinkem... Každopádně výrobci ostatních statinů nepropásli svou příležitost a v reklamní kampani sdělují lékařům, že jejich statiny jsou bezpečnější. Doufejme, že mají pravdu. Cerivastatinová-gemfibrozilová tragédie stála několik desítek lidských životů, ale nebyla tak hrůzná jako katastrofa s thalidomidem.

Thalidomid - katastrofa, ale i naděje? 

V padesátých letech minulého století bralo léky na spaní v Anglii asi milion lidí a USA každý sedmý občan(1). Většinou to byly barbituráty (jako je nás Hysteps) a postupně se ukázalo, že jsou návykové, s delším užíváním se snižuje jejich účinnost a musí se zvyšovat dávky, a hlavně, že jsou častým prostředkem sebevražd. Hledala se proto uspávadla, která by nebyla návyková a kterými by se nebylo možno uspat k smrti.

Thalidomid byl dán na trh v Německu a v Anglii a firma, která jej vyráběla, jej dávala svým zaměstnancům zdarma. Osvědčoval se i při ranní nevolnosti těhotných. O Vánocích v roce 1956 jedna zaměstnankyně firmy porodila dítě s vrozenou vadou - fokomelií, kdy jsou končetiny zakrslé a připomínají ploutve tuleňů (fokos). Tehdy se na souvislost s užíváním thalidomidu nepomyslelo a lék se v Evropě a v Austrálii prodával, nikoli však v USA. Tam dr.Frances Kelseyová z Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv jeho prodej zakázala a musela čelit tvrdému tlaku výrobce - v USA čekalo na prodej v roce 1961 deset milionů tablet. Zakázala ho proto, že v Austrálii dr.William McBride thalidomid ordinoval na těhotenské ranní nevolnosti, a když se rodily děti s fokomelií, tak si souvislost s thalidomidem uvědomil. Dr.Kelseyová tak zachránila spoustu amerických rodin před tragedií a dostala za to později od prezidenta Kennedyho vyznamenání.

Tak jako cerivastatinová-gemfibrozilová katastrofa třeba povede k poznání mechanismů poškození membrán svalových buněk, tak thalidomidová tragedie může mít při vší hrůze (fokomelií bylo postiženo osm až dvanáct tisíc novorozenců, pět tisíc z nich žilo až do dospělosti, v lepším případě s protézami) v sobě něco pozitivního. Především vedla k neobyčejnému zpřísnění kontrol léků před jejich zavedením do prodeje, ale i na začátku klinických studií na lidech. Thalidomid byl do rizika vývojovřch defektů zkoušen na devíti živočišných druzích a neprojevil se žádný jeho škodlivý vliv, až u člověka ano(2). Zpřísnění kontrol léků po thalidomidové katastrofě ovšem vedlo ke zvýšení cen.

Thalidomid se však znovu dostává na scénu. Dr.Jacob Sheskin v Marseille měl v roce 1961 nemocné leprou (malomocenstvím), trpící silnými bolestmi a nespavostí. V zoufalství jim - když nic nepomáhalo - začal dávat thalidomid, jehož zbytky někde našel, a ono to zabralo. Thalidomid zaháněl nejen bolesti a nespavost, ale léčila se tím i lepra, ustupovala. Přišlo se na to, že thalidomid zlepšuje funkci imunitního systému. Pak se přišlo i na to, jak thalidomid vyvolává fokomelii: poškozením prokrvení končetin vyvíjejícího se plodu. Kdyby se podařilo potlačit prokrvení nádorů, léčilo by je to. A tak se mluví o obživnutí jednoho "temného" léku. (1)

Kolik stojí AIDS? 

5.června 2001 bylo AIDS oficiálně dvacet let. Stručnou historii této pandemie vidíme v tabulce:

5.6.1981	popis prvních pěti případů parazitárního zánětu plic u homosexuálních mužů se selháním imunity v Los Angeles
3.7.1981	26 dalších případů selhání imunity v New Yorku a v Kalifornii
9.7.1982	34 případů na Haiti (místo sexuální turistiky Američanů)
16.7.1982	první tři případy u hemofiliků (nákaza krevními produkty)
září 1982	poprvé použito termínu AIDS
říjen 1982	prvních pět případů u žen (heterosexuální přenos)
prosinec 1982	první případ nákazy transfuzí krve
leden 1983	první případy heterosexuálního přenosu na partnerky narkomanů (kteří se infikovali injekčními jehlami)
března 1983	prokázáno prvních pět případů ve střední Africe
20.5.1983	první izolace viru HIV
březen 1987	Úřad pro kontrolu potravin a léků povoluje první lék - zidovudin
1991	zavedení dalších antiretrovirovřch léků (didanosin, zalcitabin)
1993	AIDS se stává hlavní příčinou smrti u Američanů ve věku 25 - 44 let
srpen 1995	první lék nového druhu - inhibitor proteázy saquinavir
1996	poprvé klesá počet úmrtí na AIDS v USA
1997	prezident Clinton slibuje vakcinu proti HIV do deseti let
7.5.1998	první zprávy o poruše distribuce tuků po léčbě AIDS (lipodystrofie)
10.1.2000	Rada bezpečnosti Spojených národů přijímá usnesení: AIDS ohrožuje naši bezpečnost
prosinec 2000	Světová zdravotnická organizace odhaduje počet nemocných na 36,1 milionu a počet zemřelých na 21,8 milionu
březen 2001	americké farmaceutické společnosti snižují ceny antiretrovirových léků pro rozvojové země a dovolují jejich výrobu bez licencí

Studium protilátek proti viru HIV v těle lidí však naznačuje, že tato původně africká zoonóza, nemoc šimpanzů, se na lidi dostala už někdy mezi lety 1910 až 1950 (3). V současnosti je virem HIV nakaženo na světě přes 36 milionů lidí, 22 milionů lidí už na aids zemřelo, 13,2 milionů dětí je "aidsovými sirotky", ztratily matku nebo oba rodiče, zemřelé na AIDS. Denně se virem HIV nakazí více než 14 000 lidí, jen v roce 2000 to bylo 5,2 milionu, z toho 600 000 mladších 15 let, převážně tzv. vertikálním přenosem viru, tedy od matky. Dnes je nejvíce postižena subsaharská Afrika, v některých oblastech je nakaženo přes 25 % lidí. To sebou nese nezměrné lidské utrpení a bídu, ale má to i dlouhodobě hrozivé následky ekonomické a sociologické, včetně bezpečnostních. Přispívá to k riziku válek, proto se AIDS v roce 2000 zabývala i Rada bezpečnosti Spojených národů.

Virus HIV byl izolován v roce 1985 a pak teprve bylo možno zavést testování krve a krevních produktů. Do té doby byl HIV přenesen na nejméně polovinu ze 16 000 nemocných hemofilií v USA, dále bylo transfuzemi nakaženo asi 12 000 lidí. To vše vedlo k nespokojenosti občanstva s lékařskou vědou a ke vzniku aidsového aktivismu, občanských organizací hájících zájmy jiných skupin nemocných - snemocí Alzheimerovou, Parkinsonovou, zejména pak se zhoubnými nádory. Do značné míry to změnilo vztahy mezi lékaři a nemocnými.

Očkování proti AIDS je zatím v nedohlednu. Jeho léčba však výrazně pokročila, takže od roku 1993 se v USA snižuje výskyt nových případů, od roku 1996 pak i počet úmrtí.

Pokroku se dosáhlo až zavedením antiretrovirových léků a zejména tzv. intenzívní terapii (HAART - highly active antiretroviral therapy), ovšem za cenu nezbytnosti denně užívat desítky tablet a s řadou nepříjemných nežádoucích účinků. Některé vedlejší účinky intenzívní terapie jsou bizarní, např. růst tukového hrbu na zádech a poruchy distribuce tuku v těle vůbec. Je to ovšem lepší než na aids v bolestech zhynout a než řada "zázračných" šarlatánských léčeb, na počátku rozvoje pandemie nabízených nakaženým a nemocným (jeden břišní chirurg nabízel zaručené vyléčení, prováděné z Zaire, za 75 000 dolarů). Problém intenzívní terapie je v její ceně. V USA a v jiných bohatých státech stojí 10 000 dolarů na jednoho nemocného ročně. I při snižování cen účinných léků to mohou zvládat jen bohatší z rozvojových zemí (Brazílie, Thajsko) a vůbec to není dostupné v subsaharské Africe. Tam bylo v roce 1998 vynaloženo na jednoho nemocného nebo nakaženého jen pět dolarů. Kdyby se náklady na jednoho nemocného podařilo snížit na 1 100 dolarů, stálo by to ročně jeden až tři miliardy dolarů. Další tři miliardy by byly potřebné na prevenci, léčbu komplikací AIDS, péči o sirotky - to jenom v Africe (4). Pro ostatní chudé země by bylo zapotřebí mnoho dalších miliard.

Co tedy stojí AIDS? Stojí miliony lidských životů, má za následek rozpad společnosti v subsaharských státech, hrozí válkami. Od roku 1984 náklady na nemocné, prevenci a výzkum AIDS lineárně rostou, v roce 2000 dosáhly ve jen Spojených státech deseti miliard dolarů.

Uvedená čísla neobsahují výdaje soukromých charitativních organizací a nemocných samotných v tom nejsou zahrnuty. Také farmaceutický průmysl se začíná vzdávat části svých zisků a začíná poskytovat chudým zemím antiretrovirové léky laciněji než Američanům a jiným bohatým národům. Začíná dovolovat některým zemím (např. Brazílii) vyrábět laciněji i patentově chráněné antiretrovirové léky, bez placení horentních částek za licenci.

Jak jsem se pokusil ukázat u serivastatinu a u thalidomidu, v každé takovéto tragédii lze nalézt i jisté pozitivní rysy. U AIDS je to zrychlení povolování nových léků v americkém Úřadu pro potraviny a léky z 34,1 měsíce na 12,6 měsíce (5). Je to též vstřícnější postoj veřejnosti i lékařů k těžce nemocným. Hlavně je to ale pochopení, jak zanedbání prevence může způsobit katastrofu. Když očkovací látka, kterou prezident Clinton v roce 1997 slíbil do deseti let, je zatím v nedohlednu, snad se urychlením výzkumu a vývoje těch zbývajících šest let úspěšně využije. Z toho pak je poučení nejen pro pandemii AIDS.

Literatura 

1	Tansey E.M.	Recenze knihy Stephens T., Brynner R.: Dark remedy: The impact of thalidomide and its revival as a vital medicine,Perseus, Cambridge, Mass. 2001.	New Engl.J.Med. 345: 226-227, 2001
2	Stone T., Darglington G.	Pills, Potions and Poisons. How drugs work	Oxford University Press, 2000
3	Gottlieb M.S.	AIDS - past and future.	New Eng.J.Med. 344: 1788-1791, 2001
4	Sepkowitz K.A.	AIDS - the first 20 years.	New Engl.J.Med. 344: 1764-1772, 2001
5	Steinbrook R., Drazen J.M.	AIDS - Will the next 20 years be different?	New Eng.J.Med. 344: 1781-1782, 2001