Rozmanitost úprav RNA v evoluci a ve vzniku nemocí

Společný předek člověka a myši žil před 75 miliony lety, v době zániku dinosaurů. Oba mají cca 30 000 ve většině případů společných genů kódujících proteiny. V čem se tedy myš a člověk liší, proč každý druh vypadá jinak? Jedna z odlišností spočívá zřejmě právě v odlišných úpravách mRNA.

Asi není třeba příliš rozepisovat základní tok genetické informace:

genomová DNA ------------ > mRNA ----------------> protein

První krok nazýváme transkripcí, druhý translací.

Eukaryotní organismy jako my však nepoužívají transkript mRNA v té formě, jak je přepsán z DNA, ale do struktury bílkoviny je přeložena až jeho upravená forma. Jednou ze základních úprav primárního transkriptu je vystřižení nekódujících oblastí genu (intronů) a spojení kódujících úseků (exonů). Tomuto procesu se říká sestřih (splicing). Sestřih, na kterém se podílí řada proteinů i malých RNA, závisí na určitých signálních sekvencích, které navíc musí být přítomny v sestřihované molekule RNA ve správné vzájemné pozici. Některé sekvence jsou pro sestřih nepostradatelné, jiné slouží jen k zesílení nebo naopak k zeslabení signálu označujícího sestřihové místo. Podle sady těchto sekvencí pak sestřihový mechanismus rozpozná hranice exon - intron a dojde k vyštěpení nekódující sekvence.

Pokud se tak stane v případě všech nově syntetizovaných molekul mRNA, mluvíme o exonu konstitutivním. V případě, že exon je rozpoznán jen v určité frakci molekul, mluvíme o exonu alternativním (Obr). Alternativní exony dále mohou být rozděleny na ty, které jsou přítomny ve většině molekul mRNA a na ty, které jsou přítomny minoritně.

Poslední studie ukazují, že exony konstitutivní nebo exony zastoupené v převážné části molekul mRNA jsou obvykle přítomny u člověka i myši (stupeň konzervace mezi těmito geny lidskými a myšími je zhruba 80%). Naopak, exony, přítomné v pouze v malé části molekul mRNA, jsou obvykle specifické buď pro člověka nebo pro myš a shodují jen asi ve 20% případů. Jedním z důvodů, proč se od sebe člověk a myš liší, je tedy pro každý druh unikátní sbírka alternativních exonů, které jsou důsledkem vzniku nebo ztráty exonů v průběhu vývoje.

Nové exony vznikají řadou různých dějů, jedním z nich je mutace v oblasti, která se změnou sekvence stane sestřihovým místem. Taková potenciálně sestřihová místa se u člověka nacházejí v oblasti tzv. Alu elementů. Alu elementy se objevily zhruba před 65 miliony let, buď v průběhu oddělování nebo těsně po objevení vývojové linie vedoucí k primátům. Lidský genom obsahuje 1,4 milionu Alu elementů (cca 10% celkové DNA), statisíce z nich jsou umístěny v intronech genů kódujících proteiny. Typický Alu element má délku zhruba 300 párů bází a obsahuje 23 potenciálních sestřihových míst. Intronové Alu elementy jsou líhněmi nových exonů, přibližně 5% alternativních exonů je odvozeno od Alu elementů. Navíc tyto alternativní Alu exony a dokonce i nepřepisované (tiché) Alu elementy mohou být změněny v exony konstitutivní, přičemž k této změně mnohdy stačí záměna jediného nukleotidu v sekvenci (bodová mutace).

Vznik nových exonů v oblasti Alu elementů může mít dva důležité aspekty. Jestliže vznikne exon konstituvní, může poškodit strukturu proteinu, s tím související proteinovou funkci a vyvolat nemoc. Obvyklejší případ ale je, že Alu exony jsou sestřhovány alternativně. Určitá frakce mRNA si potom zachovává normální sekvenci a kóduje normální funkční protein, zatímco frakce obsahující Alu exon, může kódovat protein odlišné funkce a tak přispívat k procesu evoluce a speciaci druhů.