Studie na modelových organismech naznačují, že stárnutí je geneticky určeno a že změny specifických genů mohou vést k prodloužení nebo zkrácení délky života. Byla vyslovena řada teorií o stárnutí, mezi nimi zkrácení telomerů, somatické mutace, nahromadění chyb, ztráta funkce proteinů, autoimunní choroby a snížená mitochondriální funkce vedoucí k oxidačnímu tlaku, a konečně poruchy DNA a proteinů. Pracovnice Jane Mellorová z university v Oxfordu připravila podrobný přehled všech příčin stárnutí, z něhož ty nejdůležitější budou zde popsány.
1. Epigenetické změny: Uvádějí se tři složky, které přispívají k mimogenetickým změnám chromatinu: nekódující RNA, posttranslační modifikace histonů a (u některých živočichů) methylace DNA.
2.Replikativní a chronologické stárnutí: U lidí a dalších živočichů se stárnutí připisuje zkracování konců chromosomů zvaných telomery. Délka telomerů určuje počet dělení, jehož jsou buňky schopny. To se někdy nazývá replikativní délka života. Faktory, které ovlivňují tuto délku u kvasinek a hlístic, zahrnují sirtuiny s proteindeacetylázovou aktivitou a složky signálních drah zahrnujících živiny, zejména glukosu. U kvasinek se zvyšuje replikativní délka života i v nedělících se buňkách.
3.Sirtuiny, deacetylace lysinu a délka života: Sirtuiny se vyskytují v organismech od bakterií až po člověka. V savcích se objevily jako regulátory buněčného života a fyziologie jejich NAD+-závislé aktivity je váže k metabolickému stavu buňky. Sirtuiny deacetylují a aktivují acetyl-CoA-syntázy. V kvasinkách a octomilkách se hladina sirtuinu Sir2 zvyšuje při kalorické redukci a studie kvasinkového Sir2 ukazují, že jde o klíčový regulátor délky života.
4.Kvasničný Sir2 jako regulátor osudu buněk: Pučící kvasinky se dělí asymetricky, přičemž dceřiná buňka je mladší a mateřská buňka stárne s každým dělením. Jedním z mechanismů, který udržuje dceřinou buňku mladou, je transport poškozených proteinů podél aktinových vláken do mateřské buňky pomocí Sir2.
5.Kvasničný Sir2 jako chromatinový modulátor funkce telomer: Sir2 také reguluje chromatiny v subtelomerických oblastech, což zahrnuje deacetylaci Lys16 na histonu H4 (H4K16). Porucha této deacetylace poškozuje transkripční útlum, který vzniká ztrátou histonů v subtelomerních oblastech, zejména v replikačně starých kvasničných buňkách. Je zajímavé, že tři savčí sirtuiny fungují jako deacetyláza H4K16, takže se zdá, že deacetylace histonů hraje roli v mechanismech stárnutí u řady eukaryotů.
6.Signální dráha TOR, acetylace lysinu a dlouhověkost: Snížení signální dráhy kinázy TOR (target of rapamycin) snížením přísunu kalorií nebo rapamycinem prodlužuje replikativní i chronologickou délku života kvasinek. I když translační mechanismus je hlavním terčem TOR, existují i výrazné změny v typu exprese genů v buňkách ošetřených rapamycinem, zejména pokud jde o stimulaci genů podporujících autofágii, odolnost ke stresu a změny ve funkci mitochondrií.
7.Aktivita Rrp6 závislá na věku reguluje hladiny nekódující RNA, acetylace histonů a expresi genů: Regulovaná produkce nekódující RNA (ncRNA), zvláště takzvané antisense ncRNA, je významným faktorem kontrolujícím transkripty mRNA. Mnoho mRNA podléhá degradaci jaderným exosomem obsahujícím Rrp6. V chronologicky starších kvasinkách je snížená asociace Rrp6 s genem PHO84, který kóduje transportér fosfátu a to vede ke zvýšeným hladinám ncRNA. Zvýšená hladina antisense ncRNA vede k acetylaci histonu v H3K18 a represi promotoru.
8.Epigenetické regulace dlouhověkosti methylací DNA u včel: Dlouhověkost včelích královen je pod kontrolou juvenilního hormonu, který je sám pod kontrolou signálních drah ovlivňujících hladinu methylace DNA v ostrůvcích CpG DNA-methyltransferázou 3, která určuje dlouhověkost.
